Diabète de type 2: où en est-on aujourd’hui ? Les pistes privilégiées par la recherche

L’Unité Mixte de Recherche CarMeN (UMR Inra, Inserm, INSA, UCBL), basée à Lyon, rassemble 180 personnes dont 80 chercheurs et enseignants-chercheurs. Ses recherches sont centrées sur le métabolisme, la diabétologie, la nutrition et les maladies cardiovasculaires. Plusieurs faits marquants récents donnent l’occasion de revenir sur les travaux réalisés dans le domaine du diabète de type 2, maladie métabolique multifactorielle, chronique, touchant plusieurs organes clés de l’organisme. Des voies thérapeutiques prometteuses sont en cours d’exploration.

Bonbons colorés. © Bertrand NICOLAS - Inra, NICOLAS Bertrand
Mis à jour le 13/11/2017
Publié le 07/09/2016

Le diabète de type 2 est une maladie qui touche de plus en plus de monde et qui a des conséquences graves en termes de morbidité et de mortalité. On devrait atteindre prochainement 500 millions de personnes affectées au niveau mondial : selon l’OMS (organisation Mondiale de la Santé) le seuil « épidémique » est atteint.

 

Un syndrome métabolique très complexe

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique chronique causée à la fois par un défaut de production et une moindre efficacité d’action de l’insuline, une hormone sécrétée par le pancréas, qui permet dans les situations normales de maintenir stable le taux de glucose dans le sang et de l’utiliser comme source d’énergie. Le diabète se caractérise notamment par une augmentation du taux de glucose dans le sang, appelé hyperglycémie, qui va contribuer aux altérations fonctionnelles de plusieurs organes à cause de ses effets toxiques. En effet, l’hyperglycémie conduit à une cascade d’évènements délétères, généralement d’ordre métabolique, en touchant des organes clés de l’organisme. Les atteintes sont principalement des altérations vasculaires, avec des implications au niveau des yeux (rétinopathie diabétique) et des reins (néphropathie diabétique), mais aussi des dérèglements métaboliques, comme par exemple des dommages dans les cellules du pancréas produisant l’insuline ainsi qu’une diminution de la sensibilité à l’insuline dans le foie et le muscle. Dans ce cas, les cellules normalement chargées d’utiliser le glucose deviennent progressivement insensibles à l’hormone, à cause d’une signalisation cellulaire altérée.

Il faut aussi garder à l’esprit que le diabète de type 2 est en fait la conséquence de multiples situations (alimentation déséquilibrée, sédentarité, obésité, stress, exposition aux polluants, etc…) qui vont finalement converger vers un ensemble d’anomalies métaboliques qui forme une « triade délétère »: augmentation de la glycémie, diminution de l’action de l’insuline, augmentation des lipides circulants. Ces trois anomalies combinées vont induire des altérations dans de nombreux tissus, établissant une forme de cercle vicieux alors que la maladie s’aggrave. Elle peut ainsi évoluer de façon progressive et sournoise sur plusieurs décennies. C’est donc un phénomène très complexe et multifactoriel, qui ne suit pas obligatoirement le même schéma chez tous les patients. Par exemple, on sait que la maladie est liée à l’obésité, mais il est important de rappeler que la grande majorité des personnes obèses ne deviendra pas diabétiques, alors qu’à l’inverse près de 80 % des diabétiques ont une surcharge pondérale.

Il est bien établi que des changements de notre mode de vie depuis une cinquantaine d’années sont au cœur du problème : modification des comportements (notamment alimentaires), diminution de l’activité physique, obésité, exposition accrues aux pollutions atmosphériques et alimentaires, nombreuses situations de stress affectant sur notre métabolisme.

 

La piste génétique

L’explication « monogénique » ne permet d’expliquer qu’à peine 10 % des cas de diabète de type 2, mais par contre il est établi que cette maladie est la conséquence de nombreux variants dans un ensemble de gènes, qui engendrent un terrain défavorable (maladie multigénique). Ainsi les études génétiques ont permis d’identifier plus de 150 polymorphismes  génétiques, qui, pris individuellement, ne sont pas de véritables risques, mais qui, combinés, créent un terrain favorable.

Plus récemment, il a été mis aussi en évidence, comme dans d’autres maladies, le rôle de l’épigénétique. Il s’agit de modifications de « marques » sur l’ADN qui servent à la régulation de l’expression des gènes en réponse à un environnement donné (historique familiale, conditions pré/périnatales, alimentation, polluants, etc...) Ces régulations épigénétiques sont indispensables à l’adaptation de l’organisme à son environnement. Elles peuvent être transitoires ou persistantes dans le temps, voire se transmettre sur plusieurs générations. Plusieurs travaux ont démontré des altérations dans les marques épigénétiques de différents organes (muscle, foie, pancréas) en situation de diabète de type 2. Des investigations sont encore nécessaires pour  comprendre si contrôler l’épigénétique  pourra être une piste thérapeutique pour l’avenir.

 

Jouer sur la prévention

Toute intervention qui permettra de corriger ou d’améliorer les trois facteurs potentiellement délétères (à savoir l’augmentation de la glycémie, l’augmentation des lipides et l’insulino-résistance) sera bénéfique. De nombreuses études montrent qu’on peut activement jouer par exemple sur : l’activité physique (stimule la fonction musculaire et le métabolisme associé, évite la sédentarité, participe à la régulation du sommeil) ; des apports alimentaires sains et équilibrés (pas trop gras et pas trop sucré, mais aussi avec des fibres et des antioxydants); l’exposition aux polluants et autres produits chimiques (sources de stress oxydatif et de dérèglements physiologiques) ; la préservation de son microbiote intestinal (qui est lié pour partie à l’alimentation).

D’une façon générale, la meilleure prévention du diabète de type 2 est sans ambiguïté d’adopter un mode de vie sain et équilibré.

 

La recherche mobilisée : des nouvelles pistes très encourageantes pour la prise en charge de cette maladie

Le diabète de type 2 est un des grands axes de recherche de l’UMR CarMeN. Les études qui y sont menées visent d’une part à mieux connaître quels sont les mécanismes qui concourent à la maladie, d’autre part à définir et valider des modalités de prévention, et enfin, en partenariat avec l’industrie pharmaceutique, à caractériser le mécanisme d’action de nouveaux traitements médicamenteux en développement.

Les chercheurs de CarMeN explorent ainsi le rôle des mécanismes inflammatoires dans le tissu adipeux comme un des facteurs contribuant au risque de diabète de type 2 chez les sujets obèses. Ils viennent de découvrir dans ce contexte le rôle des cellules souches du tissu adipeux dans la régulation d’un facteur pro-inflammatoire (une cytokine, l’IL17). D’autres études viennent récemment de démontrer, dans le foie, l’implication d’un dérèglement des processus de transfert de calcium dans les mitochondries (machinerie énergétique des cellules), ceci étant une nouvelle piste pour la compréhension de l’insulino-résistance hépatique. Des travaux innovants portent aussi sur la compréhension de l’influence de la sédentarité ou de l’exposition à un cocktail de polluants sur le risque de diabète.  

Concernant les recherches visant à définir de nouvelles approches préventives, les potentialités sont importantes pour l’axe nutritionnel : le laboratoire CarMeN travaille notamment sur la qualité et la structure des lipides alimentaires, et les chercheurs viennent de démontrer l’impact santé différentiel de lipides à absorption rapide par rapport à des lipides à absorption plus lente. Des travaux portent aussi sur le rôle de peptides bioactifs isolés des produits laitiers ainsi que sur l’addition de polyphénols et/ou d’antioxydants dans l’alimentation. Enfin, une piste de recherche très importante concerne le microbiote intestinal et l ‘identification de nouvelle souches bactériennes de probiotiques bénéfiques dans le diabète. Ce sont en effet des leviers potentiellement pertinents, en vue de traitements préventifs ou régulateurs qui visent à maintenir une fonctionnalité optimale de la barrière intestinale. Dans ce cadre, les équipes de CarMeN, associé à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon, viennent d’identifier et de caractériser le mécanisme d’action d’une nouvelle souche de probiotique favorisant la croissance et le développement et ayant des effets bénéfiques sur l’hyperglycémie dans un modèle animal de diabète. La voie est désormais ouverte pour commencer des tests chez l’homme, en collaboration avec les Centres de Recherche en Nutrition Humaine (CRNH) d’Auvergne et de Rhône-Alpes.